Autoinjektory dużych objętości: przełom w podawaniu bioterapeutyków

Czy szybkie iniekcje dużych objętości mogą zastąpić długotrwałe infuzje dożylne?

Podskórne (SC) podawanie leków oferuje wiele przewag nad dożylnym (IV) – od mniejszego ryzyka zakażeń i reakcji poinfuzyjnych, przez krótszy czas podania, po niższe koszty opieki zdrowotnej. Pacjenci i personel medyczny często preferują właśnie tę drogę podania. Dotychczas jednak podanie podskórne było ograniczone do objętości poniżej 2 mL ze względu na ograniczoną pojemność tkanki podskórnej. Większe objętości wymagały wielokrotnych wstrzyknięć lub przedłużonych czasów infuzji.

Rozwiązaniem tego problemu jest rekombinowana ludzka hialuronidaza PH20 (rHuPH20) – wysoce oczyszczona forma ludzkiego enzymu hialuronidazy. Działa ona miejscowo, degradując hialuronan i czasowo eliminując barierę dla przepływu płynów w przestrzeni podskórnej. Dzięki temu umożliwia podskórne podawanie bioterapeutyków w objętościach, które konwencjonalnie wymagałyby podania dożylnego. Do tej pory dziewięć bioterapeutyków uzyskało zatwierdzenie FDA do podskórnego podania z rHuPH20.

Badanie fazy I miało na celu ocenę tolerancji szybkich iniekcji podskórnych 10 mL roztworu 10% IgG z rHuPH20, podawanego w ciągu około 30 sekund za pomocą pompy strzykawkowej lub prototypowego autoinjektora dużych objętości (HVAI) u zdrowych ochotników.

Jak zaprojektowano to pionierskie badanie kliniczne?

Badanie było otwarte, wielogrupowe, przeprowadzone u 24 zdrowych ochotników w wieku 18-65 lat. Uczestnicy zostali równo podzieleni na dwie grupy (n=12 w każdej). Kluczowym kryterium włączenia była nieuszkodzona, prawidłowa skóra w miejscu wstrzyknięcia oraz wyjściowy wynik bólu <4 w skali NRS (Numeric Rating Scale), co wykluczało osoby z przewlekłymi stanami bólowymi.

Badanie składało się z dwóch wizyt iniekcyjnych rozłożonych w czasie 4 tygodni. Podczas pierwszej wizyty Grupa A otrzymała 5 mL roztworu testowego w 30 sekund za pomocą pompy strzykawkowej. Po potwierdzeniu tolerancji, Grupa B otrzymała 10 mL w 30 sekund. Jeśli Grupa B tolerowała podanie 10 mL, obie grupy otrzymywały podczas drugiej wizyty 10 mL za pomocą HVAI.

Roztwór testowy składał się z 10% (100 mg/mL) IgG (GAMMAGARD LIQUID) podawanego łącznie z 4000 U/mL rHuPH20. Stężenie rHuPH20 było dwukrotnie wyższe niż w już zatwierdzonych produktach (2000 U/mL), które są podawane wolniej. Wybrano igłę 25G o długości 1 cala, a głębokość wstrzyknięcia wynosiła 7-12 mm dla pompy strzykawkowej i około 10 mm dla HVAI.

Jakie parametry oceniano w badaniu?

Pierwotnym punktem końcowym była tolerancja iniekcji – definiowana jako zdolność do przyjęcia całej dawki w określonym czasie (30 sekund) bez spełnienia kryteriów przerwania. Uczestnicy mogli powiedzieć “stop” w każdej chwili, jeśli nie byli w stanie kontynuować z powodu bólu. Gdyby którykolwiek uczestnik zgłosił wynik NRS w kategorii “silny ból” (7-9) lub “najgorszy wyobrażalny ból” (10), badanie miało zostać całkowicie zatrzymane.

Wtórne punkty końcowe obejmowały: wygląd i nasilenie rumienia, obrzęku i stwardnienia (mierzone 5-punktową zmodyfikowaną skalą Draize), wyciek w miejscu wstrzyknięcia, oraz postrzeganie bólu przez uczestnika (NRS). Ból mierzono podczas wprowadzania igły przed iniekcją, natychmiast po iniekcji (0 min) oraz do 360 minut po iniekcji.

Dla iniekcji HVAI dodatkowo oceniano czas trwania iniekcji (rejestrowany manualnie stoperem cyfrowym) oraz odpowiedzi uczestników na pytanie: “Czy byłbym skłonny ponownie przyjąć tę iniekcję za pomocą autoinjektora?”

Czy iniekcje były bezpieczne dla uczestników?

Wszystkie 24 osoby ukończyły badanie i zostały włączone do analizy bezpieczeństwa. Nie zgłoszono żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE), nikt nie wymagał stosowania leków przeciwbólowych. Nie było zgonów ani przerwań udziału z powodu zdarzeń niepożądanych.

Ogólnie 8 z 24 uczestników (33%) zgłosiło 12 zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (TEAE), wszystkie o łagodnym nasileniu. Sześć z nich (25%) uznano za zdecydowanie związane z badanym lekiem. Po podaniu pompą strzykawkową (wizyta 1) zgłoszono 8 TEAE u 6 uczestników – wszystkie łagodne. Trzy były zdecydowanie związane z lekiem: świąd (2/12 uczestników w Grupie A, 17%) i świąd w miejscu wstrzyknięcia (1/12 w Grupie B, 8%).

Po podaniu HVAI (wizyta 2) zgłoszono 4 TEAE u 4 uczestników, wszystkie łagodne. Trzy uznano za zdecydowanie związane z lekiem (świąd, świąd w miejscu wstrzyknięcia i wysypka w miejscu wstrzyknięcia – każde u 1/11 uczestników w Grupie A, 9%). Jedno zdarzenie uznano za niezwiązane z badanym lekiem.

Czy pacjenci tolerowali szybkie iniekcje dużych objętości?

Wszystkie iniekcje były tolerowane przez wszystkich uczestników w obu grupach, zarówno przy podaniu pompą strzykawkową, jak i HVAI. Ponieważ wszystkie iniekcje w Grupie A (5 mL w 30 sekund, n=12) były tolerowane, pozwoliło to uczestnikom Grupy B (n=12) otrzymać większą objętość 10 mL w 30 sekund. Wszystkie iniekcje w Grupie B również zostały ukończone i były tolerowane, co umożliwiło wszystkim uczestnikom otrzymanie iniekcji HVAI podczas drugiej wizyty.

Uczestnicy, którym podano iniekcje w Grupach A (n=11) i B (n=12), otrzymali pełną dawkę (10 mL) w ciągu 30 sekund za pomocą HVAI bez spełnienia jakichkolwiek kryteriów przerwania – wszystkie dawki były więc tolerowane. Średni czas trwania iniekcji roztworu testowego podawanego za pomocą HVAI w obu grupach wyniósł 27,9 ± 0,8 sekundy. Wszystkie iniekcje zostały ukończone w przedziale od 22,9 do 34,5 sekundy.

Jakie reakcje miejscowe obserwowano po iniekcjach?

Rumień, obrzęk i stwardnienie były porównywalne w obu grupach po podaniu pompą strzykawkową. Wyniki w skali Draize rosły natychmiast po iniekcji, osiągając szczyt w 10 minucie dla Grupy A oraz w 15 minucie (rumień i obrzęk) i 30 minucie (stwardnienie) dla Grupy B. Następnie wyniki stopniowo spadały do 60 minuty po iniekcji, z całkowitym ustąpieniem do 180 minuty w obu grupach. Różnice między Grupą A (5 mL) a Grupą B (10 mL) w zakresie rumienia, obrzęku i stwardnienia w 60 minucie po iniekcji były minimalne i nieistotne statystycznie.

Po podaniu HVAI rumień, obrzęk i stwardnienie były minimalne dla wszystkich uczestników, osiągając szczyt odpowiednio w 15, 10 i 5 minucie w obu grupach, z całkowitym ustąpieniem do 180 minuty. Nie było różnic w zakresie rumienia, obrzęku i stwardnienia między podaniem pompą strzykawkową 10 mL (Grupa B) a podaniem HVAI 10 mL (Grupy A i B łącznie).

Wyciek w miejscu wstrzyknięcia był niski i proporcjonalny do objętości iniekcji. Po podaniu pompą strzykawkową wynosił średnio 0,005 mL (0,10%) w Grupie A i 0,011 mL (0,11%) w Grupie B. Po podaniu HVAI (Grupy A i B łącznie) wynosił 0,009 mL (0,09%). Objętości wycieku po podaniu HVAI (10 mL) były porównywalne z wycikiem zmierzonym dla Grupy B (10 mL) przy pompie strzykawkowej.

Jak uczestnicy oceniali ból związany z iniekcją?

Podczas wprowadzania igły, ale przed rozpoczęciem iniekcji pompą strzykawkową, większość uczestników (19/24, 79%) nie zgłosiła bólu (NRS 0), a wszyscy pozostali zgłosili łagodny ból (5/24, 21%). Nikt nie zgłosił bólu większego niż łagodny (NRS >3). Większość uczestników (23/24, 96%) zgłosiła brak bólu lub łagodny ból w 5 minucie po iniekcji, z szybkim ustępowaniem w czasie. W Grupie A 1 uczestnik (1/24, 4%) zgłosił umiarkowany ból (NRS 4) w 5 minucie po iniekcji, a do 10 minuty po iniekcji 100% uczestników (24/24) zgłosiło brak bólu lub łagodny ból.

Po podaniu HVAI, podczas wprowadzania igły przed iniekcją, żaden uczestnik nie zgłosił bólu większego niż łagodny (NRS 1-3), a większość (17/23, 74%) nie zgłosiła bólu (NRS 0). Większość uczestników (19/21, 90%) zgłosiła brak bólu lub łagodny ból bezpośrednio po iniekcji (0 min), wzrastając do 96% (22/23) w 5 minucie i 100% (23/23) w 10 minucie po iniekcji. W momencie 0 min 2 uczestników (2/21, 10%) zgłosiło umiarkowany ból (NRS 6). W 5 minucie po iniekcji 1 uczestnik (1/23, 4%) zgłosił umiarkowany ból (NRS 4).

Ogólnie 91% uczestników (21/23) zgłosiło brak bólu lub jedynie łagodny ból jako najwyższą kategorię bólu po iniekcji HVAI. Nie zaobserwowano związku między bólem w miejscu wstrzyknięcia a czasem trwania iniekcji. Co istotne, 96% uczestników (22/23) wskazało, że byłoby skłonnych ponownie przyjąć iniekcję HVAI. Jedyny uczestnik, który wskazał, że nie byłby skłonny ponownie przyjąć iniekcji za pomocą HVAI, zgłosił łagodny ból jako najwyższą kategorię bólu. Obaj uczestnicy, którzy zgłosili umiarkowany ból jako najwyższą kategorię (NRS 6), odpowiedzieli, że byliby skłonni ponownie przyjąć iniekcję za pomocą HVAI.

Co te wyniki oznaczają dla praktyki klinicznej?

Szybkie podskórne podanie dużej objętości (10 mL) skoncentrowanego biologiku (10% IgG) skoformułowanego z rHuPH20 w ciągu około 30 sekund za pomocą HVAI jest tolerowane przez pacjentów. Prawdopodobne jest, że obecność rHuPH20 przyczyniła się do tolerancji tak dużych objętości, choć nie przeprowadzono bezpośredniego porównania bez rHuPH20. Sponsor badania klinicznego i agencja regulacyjna uzgodnili, że tak szybkie iniekcje podskórne dużych objętości nie będą podawane ludziom bez hialuronidazy ze względów bezpieczeństwa.

Objętość 10 mL podana w tym badaniu jest nawet 5-krotnie większa niż typowa oczekiwana granica objętości podskórnej dla autoinjektora. Wyniki te mogą mieć szerokie zastosowanie, umożliwiając podskórne podawanie powszechnych bioterapeutyków i niebiologicznych terapeutyków wymagających objętości podskórnych przekraczających 2 mL. Tolerancja i krótki czas trwania iniekcji są zgodne z preferencjami pacjentów i badaniami czynników ludzkich sugerującymi, że 30 sekund to odpowiedni czas dla samodzielnego podania.

Ważne jest, że większość iniekcji HVAI była związana z brakiem lub łagodnym bólem. Ból w miejscu wstrzyknięcia przyczynia się do nieoptymalnego doświadczenia pacjenta podczas stosowania autoinjektorów podskórnych – postrzegany lub rzeczywisty ból zwiększa lęk, zmniejsza przestrzeganie zaleceń i obniża pewność pacjenta co do zdolności do prawidłowego samodzielnego podania iniekcji. Dlatego przewiduje się, że stosowanie HVAI może minimalizować występowanie tych problemów.

Zdolność do szybkiego podawania większych objętości terapeutyków za pomocą HVAI ma potencjał do rozszerzenia liczby terapii, które mogłyby być podawane w warunkach domowych, z związanymi z tym korzyściami dla pacjentów i świadczeniodawców w postaci zmniejszonego obciążenia leczeniem, poprawy jakości życia i obniżonych kosztów leczenia.

Jakie są ograniczenia tego badania?

Badanie ma szereg ograniczeń. Iniekcje podano względnie małej grupie uczestników (n=24 dla wizyty z pompą strzykawkową i n=23 dla wizyty HVAI), a dane dotyczące uczestników ze współistniejącymi chorobami powinny zostać ocenione w przyszłych badaniach. Ponadto mogą istnieć różnice w sposobie postrzegania bólu przez pacjentów regularnie otrzymujących leczenie w porównaniu z uczestnikami, którzy nie otrzymują leczenia.

Górna granica objętości iniekcji podskórnych z udziałem rHuPH20 nie została jeszcze określona. To badanie wykazało, że szybka iniekcja HVAI 10 mL terapeutyku była tolerowana; jednak ponieważ ta objętość nie jest wystarczająca do spełnienia wymagań objętościowych wszystkich zatwierdzonych terapeutyków podawanych podskórnie, przyszłe badania mogą ocenić większe objętości. Podobnie przyszłe badania mogą zbadać, czy krótsze czasy trwania iniekcji są możliwe i ocenić wpływ grubości igły na tolerancję.

Może być również korzystne dalsze zbadanie roli stężenia rHuPH20 w tolerancji iniekcji HVAI. To badanie wykorzystywało stężenie rHuPH20, które było 2× wyższe (4000 U/mL) niż w już zatwierdzonych produktach skoformułowanych z rHuPH20 (2000 U/mL), które są podawane przy wolniejszych szybkościach przepływu. To stężenie było dobrze tolerowane przy stosowaniu z HVAI. Jednak dodatkowa ocena kliniczna innych stężeń i szybkości podawania może być pożądana.

Czy autoinjektory dużych objętości zmienią sposób podawania bioterapii?

Podskórna iniekcja 10% roztworu Ig w połączeniu z rHuPH20 była dobrze tolerowana u ludzi przy objętości i szybkości iniekcji wynoszącej 10 mL w ciągu około 30 sekund za pomocą prototypowego autoinjektora dużych objętości. Większość uczestników (91%) doświadczyła braku lub łagodnego bólu w miejscu wstrzyknięcia po podaniu roztworu testowego za pomocą prototypowego HVAI, a niemal wszyscy uczestnicy (96%) odpowiedzieli, że byliby skłonni ponownie przyjąć taką iniekcję. rHuPH20 obecnie ułatwia szybkie podskórne podawanie w dziewięciu zatwierdzonych produktach. W tym badaniu obecność rHuPH20 prawdopodobnie ułatwiła szybką (poniżej 30 s) iniekcję podskórną skoncentrowanych biologików w dużych objętościach (10 mL), przyczyniając się tym samym do skutecznego rozwoju HVAI. Może to również przynieść korzyści związane z autoinjektorami – w tym skrócony czas iniekcji, zwiększoną zgodność pacjenta oraz możliwość podawania w warunkach domowych lub samodzielnego podania – pacjentom w szerszym zakresie chorób.