Nowe metody leczenia FBSS – porównanie skuteczności hyaluronidazy i deksmedetomidyny

Czym jest FBSS i jakie są jego kluczowe przyczyny?

Zespół bólu po nieudanej operacji kręgosłupa (Failed Back Surgery Syndrome, FBSS) występuje u 10-40% pacjentów po interwencjach chirurgicznych kręgosłupa. Zjawisko to jest definiowane przez Międzynarodowe Towarzystwo Badania Bólu jako przewlekły ból i/lub niepełnosprawność utrzymujące się przez co najmniej 6 miesięcy po laminektomii lub dyscektomii, mimo anatomicznego sukcesu operacji. Patofizjologia FBSS jest złożona, z istotnymi czynnikami ryzyka występującymi przed, w trakcie i po operacji. Do czynników przedoperacyjnych należą stany psychologiczne, takie jak lęk i depresja, oraz charakterystyka fizyczna, jak otyłość. Bliznowacenie pooperacyjne i czynniki psychospołeczne są silnie związane z rozwojem FBSS, podobnie jak przewlekłe nagromadzenie mediatorów zapalnych, które mogą zmieniać funkcje nerwów i predysponować pacjentów do przewlekłego bólu neuropatycznego kręgosłupa.

Przyczyny związane z samym zabiegiem obejmują błędy w dokładnej identyfikacji miejsca operacji, nieoptymalne techniki chirurgiczne, fragmentację dysku, niestabilność kręgosłupa wynikającą z laminektomii oraz powikłania takie jak zapalenie krążka międzykręgowego. Bliznowacenie i zrosty naskórkowe spowodowane urazem chirurgicznym należą do najczęstszych przyczyn FBSS. Powikłania te mogą uwięzić korzeń nerwowy i utrudnić dopływ krwi, prowadząc do silnego i uporczywego bólu. Ten przewlekły ból nie tylko nakłada znaczne obciążenia społeczno-ekonomiczne, ale także znacznie pogarsza jakość życia i wywiera znaczną presję na system opieki zdrowotnej.

Jak zaprojektowano badanie i przeprowadzono iniekcje?

W niedawno przeprowadzonym randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu klinicznym porównano skuteczność hyaluronidazy (HA) i deksmedetomidyny (DEX) jako adjuwantów do epiduralnych iniekcji sterydów u pacjentów z FBSS. Badanie objęło pacjentów w wieku 30-75 lat z utrzymującym się bólem pleców i/lub promieniującym bólem kończyn dolnych po laminektomii, potwierdzonym badaniem MRI odcinka lędźwiowo-krzyżowego. Z badania wykluczono osoby z zapaleniem stawów krzyżowo-biodrowych, cukrzycą, ciążą oraz alergią na którykolwiek ze stosowanych leków. Pacjentów losowo przydzielono do dwóch grup: grupa HA otrzymała bupiwakainę 0,5% 5 mg, triamcinolon 40 mg, sól fizjologiczną i hyaluronidazę 1500 IU, natomiast grupa DEX otrzymała podobną mieszankę, ale zamiast HA zastosowano deksmedetomidynę w dawce 0,5 µg/kg.

Badanie przeprowadzono w jednym ośrodku, po uzyskaniu zgody lokalnej komisji etycznej (IRB 278/5-2022) i zarejestrowano w ClinicalTrials.gov pod numerem NCT 05370963. Pacjentów rekrutowano z Oddziału Reumatologii i Rehabilitacji, a iniekcje wykonywano w klinice leczenia bólu między styczniem a październikiem 2022 roku. Wszyscy pacjenci wyrazili pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu.

Iniekcje epiduralne wykonywano metodą transforaminalną pod kontrolą fluoroskopii. Wybór tej techniki był podyktowany możliwością precyzyjnego dotarcia do docelowego obszaru przy użyciu mniejszej objętości leku oraz zmniejszonym ryzykiem przypadkowego przekłucia opony twardej. Podejście transforaminalne umożliwia również lepsze dotarcie do brzusznej przestrzeni epiduralnej, gdzie często występuje nadmierne bliznowacenie, w porównaniu do techniki interlamilarnej, która głównie dociera do grzbietowej przestrzeni epiduralnej, mniej dotkniętej patologiami.

Przed zabiegiem przeprowadzano dokładne badanie kliniczne i radiologiczne w celu weryfikacji poziomu i miejsca iniekcji. Pacjenta układano w pozycji leżącej na brzuchu z poduszką pod obydwoma grzebieniami biodrowymi w celu przeciwdziałania lordozie lędźwiowej. Następnie wykonywano fluoroskopowe poziomowanie lędźwiowe. Po odkażeniu skóry i zastosowaniu znieczulenia miejscowego, igłę kierowano pod kontrolą fluoroskopii do otworu międzykręgowego. Optymalne położenie identyfikowano jako tylną jedną trzecią otworu, unikając zasilającej tylnej tętnicy rdzeniowej. Po potwierdzeniu właściwej pozycji poprzez wstrzyknięcie środka kontrastowego, podawano leki.

Jakie były efekty terapeutyczne stosowanych adjuwantów?

Wyniki badania wykazały, że oba adjuwanty przyczyniły się do znaczącej poprawy w zakresie intensywności bólu mierzonej za pomocą wizualnej skali analogowej (VAS) oraz stopnia niepełnosprawności ocenianego przy użyciu Zmodyfikowanego Wskaźnika Niepełnosprawności Oswestry (MODI) w porównaniu z wartościami wyjściowymi. Jednakże grupa DEX wykazała statystycznie istotną przewagę nad grupą HA w zakresie zmniejszenia bólu po 6 miesiącach od interwencji, z medianą procentowego spadku VAS wynoszącą 80% w grupie DEX w porównaniu do 65% w grupie HA (p=0,027). Podobnie, w odniesieniu do MODI, grupa DEX wykazała znacząco lepsze wyniki we wszystkich punktach kontrolnych (1 tydzień, 1 miesiąc, 3 miesiące i 6 miesięcy) w porównaniu z grupą HA. Dodatkowo, zużycie niesteroidowych leków przeciwzapalnych było znacząco niższe w grupie DEX po 6 miesiącach od interwencji.

Badanie neuroobrazkowe MRI kręgosłupa wykazało, że bliznowacenie opony twardej było dominującym znaleziskiem, z 50 przypadkami w grupie HA i 49 przypadkami w grupie DEX. Nawracający wypadnięcie dysku zaobserwowano u 31 kandydatów w grupie HA i 29 kandydatów w grupie DEX. Pozostałości dysku lędźwiowego stwierdzono u trzech pacjentów w grupie HA i jednego pacjenta w grupie DEX.

Czy mechanizmy działania i bezpieczeństwo leków wpływają na wyniki leczenia?

Mechanizm działania obu adjuwantów różni się znacząco. Hyaluronidaza działa poprzez rozkład kwasu hialuronowego i glikozaminoglikanów, kluczowych składników utrzymujących integralność tkanki łącznej. Proces ten przerywa wiązki kolagenowe, pomaga rekonstruować macierz okołonerwową i działa jako farmakologiczna adhezjoliza chemiczna, zmniejszając fibroplazję i usuwając bariery mechaniczne, co ułatwia dystrybucję leków. Z kolei deksmedetomidyna, poprzez swoje działanie agonistyczne na receptory alfa-2 pre- i postsynaptyczne, łagodzi reakcje zapalne, zmniejsza przewlekłą allodynię i wpływa na funkcje poznawcze. Receptory alfa-2, zlokalizowane na postsynaptycznych neuronach rogu grzbietowego, pośredniczą w analgezji poprzez hamowanie ciągłych sygnałów bólowych z włókien C.

Przewaga DEX nad HA może wynikać z jego podwójnego mechanizmu działania: po pierwsze, poprzez działanie agonistyczne na receptory alfa-2, a po drugie, poprzez poprawę funkcji poznawczych i stanu psychospołecznego pacjenta dzięki efektowi sympatolitycznemu na jądro miejsca sinawego (locus coeruleus), które jest źródłem szlaków noradrenergicznych z rdzenia przedłużonego do rdzenia kręgowego. Szlak noradrenergiczny jest zaangażowany w czujność, równowagę psychologiczną i sen. Przewlekły ból często współistnieje z dysfunkcją poznawczą, zaburzeniami snu i lękiem, a przerwanie tego błędnego koła jest kluczowe dla poprawy przewlekłej neuropatii.

Badanie Yang i współpracowników wykazało, że nawet w niskich dawkach 0,5-1 µg/kg, DEX zapobiegał pooperacyjnemu pogorszeniu funkcji poznawczych i poprawiał wyniki Mini Mental State Examination w 26 randomizowanych badaniach klinicznych. To sugeruje, że DEX może mieć dodatkowe korzyści w zakresie funkcji poznawczych, które mogą być szczególnie istotne dla pacjentów z FBSS, u których często występują zaburzenia psychospołeczne.

Badanie wykazało również, że obie interwencje były bezpieczne, z jedynie przejściowymi działaniami niepożądanymi, takimi jak bradyarytmie (jeden przypadek w grupie HA i trzy w grupie DEX) oraz wymioty (dwa przypadki w obu grupach). Wszystkie efekty uboczne były przejściowe i zostały skutecznie opanowane.

Czy to podejście wyróżnia się na tle innych badań?

Warto podkreślić, że badanie to wyróżnia się na tle innych badań dotyczących FBSS poprzez wyłączne zastosowanie podejścia transforaminalnego oraz dłuższy okres obserwacji (6 miesięcy), co pozwoliło na bardziej kompleksową ocenę długoterminowej skuteczności interwencji. Dla porównania, randomizowane badanie kontrolowane Poupak i współpracowników dotyczące stosowania HA w iniekcjach transforaminalnych z partykularnymi steroidami u pacjentów z FBSS miało okres obserwacji tylko 4 tygodnie.

Zapewnienie bezpieczeństwa leków wstrzykiwanych neuraksjalnie jest kluczowe przy wyborze określonych adjuwantów do partykularnych steroidów epiduralnych. Zarówno HA, jak i DEX są etycznie zatwierdzone i szeroko akceptowane przez specjalistów leczenia bólu w leczeniu przewlekłego bólu dolnej części pleców. Agoniści receptorów alfa-2, takie jak klonidyna i DEX, są wysoko cenieni w leczeniu przewlekłego bólu neuropatycznego wymagającego iniekcji neuraksjalnej. DEX w szczególności był szeroko badany w badaniach klinicznych z udziałem populacji ludzkich.

W odniesieniu do dostosowania dawki, 1500 IU HA zastosowano w celu zapewnienia maksymalnej skuteczności terapeutycznej. W przypadku grupy DEX, wstrzyknięto dawkę opartą na masie ciała (0,5 µg/kg), a nie stałą, aby zapewnić zgodność z demografią pacjentów.

Wyniki tego badania są zgodne z wynikami Eskandr i Maseeh, którzy przeprowadzili badanie kliniczne porównujące dwie grupy. Grupa DEX otrzymała DEX (0,5 µg/kg), bupiwakainę (0,5 mg) i betametazon (14 mg), dostosowane do całkowitej objętości 20 ml sterylną solą fizjologiczną. Grupa kontrolna otrzymała tylko bupiwakainę i betametazon w tej samej całkowitej objętości. Zastosowali oni podejście interlaminarnej iniekcji epiduralnej w leczeniu FBSS. Badanie wykazało znaczącą redukcję wyników VAS do 3 miesięcy po interwencji, ze średnią i zakresem wyników VAS w grupie DEX wynoszącą 2-6 w porównaniu z 3-7 w grupie kontrolnej (P = 0,03).

Podsumowując, obie substancje znacząco poprawiły wyniki bólu i niepełnosprawności w porównaniu z wartościami przed iniekcją, jednak grupa DEX wykazała bardziej znaczącą redukcję bólu i niepełnosprawności niż grupa HA we wszystkich punktach kontrolnych. Wyniki te mają istotne implikacje kliniczne dla zarządzania przewlekłym bólem u pacjentów z FBSS, sugerując, że deksmedetomidyna może być wartościowym dodatkiem do standardowych protokołów leczenia.

Podsumowanie

Badanie porównało skuteczność hyaluronidazy (HA) i deksmedetomidyny (DEX) jako adjuwantów w epiduralnych iniekcjach sterydów u pacjentów z FBSS. Grupa DEX wykazała znacząco lepsze rezultaty w redukcji bólu (80% vs 65%) oraz poprawie funkcjonalności według skali MODI po 6 miesiącach. DEX wykazał przewagę dzięki podwójnemu mechanizmowi działania: poprzez receptory alfa-2 oraz poprawę funkcji poznawczych. Obie metody były bezpieczne, z minimalnymi skutkami ubocznymi. Badanie wyróżniło się zastosowaniem podejścia transforaminalnego i 6-miesięcznym okresem obserwacji, co pozwoliło na kompleksową ocenę długoterminowej skuteczności.

Bibliografia

Raouf Mina Maher, Kyriacos Sherry Shehata, Hassanein Manal, Salem Gehan Ibrahim Abdel-Razek, Elsonbaty Amira, Sadik Sadik Abdel-Maseeh and Awad Mohammad. Dexmedetomidine versus hyaluronidase along with lumbar transforaminal epidural steroid injection in failed back surgery: a randomized double-blind clinical trial. Anesthesia and Pain Medicine 2024, 20(1), 61-71. DOI: https://doi.org/10.17085/apm.24094.