Terapia fSCIG 10% rewolucjonizuje leczenie pierwotnych niedoborów odporności

Czy terapia fSCIG 10% rewolucjonizuje leczenie PIDD?

Terapia immunoglobulinowa podskórna z ułatwieniem (fSCIG 10%) okazała się skuteczną i dobrze tolerowaną opcją leczenia dla dzieci z pierwotnym niedoborem odporności (PIDD) – wykazało badanie fazy 3 przeprowadzone w 17 ośrodkach w USA. Badanie to, obejmujące pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do poniżej 16 lat, dostarcza kluczowych danych potwierdzających skuteczność i bezpieczeństwo tego innowacyjnego podejścia terapeutycznego.

Terapie zastępcze immunoglobulin, podawane dożylnie (IVIG) lub podskórnie (SCIG), stanowią podstawę leczenia pacjentów z PIDD (określanymi również jako wrodzone błędy odporności), którzy nie mają zdolności do wytwarzania lub utrzymywania odpowiednich odpowiedzi przeciwciał. Pacjenci z PIDD są podatni na przewlekłe i nawracające infekcje, a także mają wyższe ryzyko rozwoju chorób autoimmunologicznych i nowotworów niż osoby bez PIDD.

Facilitated subcutaneous immunoglobulin (fSCIG) (HyQvia) to dwufiolkowy preparat zawierający 10% immunoglobulinę G (IgG) oraz rekombinowaną ludzką hialuronidazę (rHuPH20), który łączy zalety obu tradycyjnych metod podawania. W USA fSCIG 10% jest zatwierdzona do leczenia PIDD u dorosłych i, na podstawie danych z omawianego badania, u dzieci w wieku ≥ 2 lat. W Europie preparat ten jest zatwierdzony jako terapia zastępcza immunoglobulinami (IgRT) dla pacjentów w każdym wieku z PIDD lub wtórnymi niedoborami odporności.

“Nasze badanie wykazało, że fSCIG 10% łączy korzyści płynące z terapii IVIG i SCIG, oferując rzadsze dawkowanie i mniej ogólnoustrojowych reakcji niepożądanych niż IVIG, a jednocześnie dając możliwość samodzielnego podawania w domu” – piszą autorzy badania.

Jakie są kluczowe wyniki badań nad fSCIG 10% u dzieci z PIDD?

Wcześniejsze badania, w tym kluczowe badanie fazy 3 u pacjentów z PIDD, wykazały, że fSCIG 10% była skuteczna i mogła być podawana w podobnych odstępach czasu jak IVIG, po zwiększeniu dawki, przy czym zgłaszano mniej ogólnoustrojowych zdarzeń niepożądanych. Dalsza analiza pacjentów poniżej 18 roku życia włączonych do badania kluczowego i powiązanego długoterminowego badania rozszerzonego wykazała również niski wskaźnik infekcji oraz niski wskaźnik miejscowych i ogólnoustrojowych zdarzeń niepożądanych.

Badanie składało się z trzech etapów: Epoch 1 (faza zwiększania dawki trwająca do 6 tygodni), Epoch 2 (faza dawkowania końcowego trwająca 1-3 lata) oraz planowany Epoch 3 (obserwacja bezpieczeństwa do 1 roku), który ostatecznie nie został wdrożony, ponieważ żaden z uczestników nie spełnił kryteriów włączenia do tej fazy.

Pacjenci kwalifikowali się do udziału w badaniu, jeśli byli w wieku od 2 do <16 lat z rozpoznaniem PIDD obejmującym defekt tworzenia przeciwciał wymagający terapii zastępczej immunoglobulinami, otrzymywali stałą dawkę IgG przez ≥3 miesiące przed badaniem przesiewowym i mieli poziom IgG w surowicy >5 g/L podczas badania przesiewowego. Rodzice/opiekunowie musieli wyrazić świadomą zgodę. W trakcie badania nie pozwalano na profilaktyczne stosowanie ogólnoustrojowych antybiotyków bakteryjnych.

Głównym punktem końcowym badania był wskaźnik ostrych, ciężkich zakażeń bakteryjnych (ASBIs), definiowany jako średnia liczba ASBIs na uczestnika-rok. Wyniki były niezwykle obiecujące – odnotowano jedynie dwa przypadki ASBIs (zapalenie płuc bakteryjne) u jednego uczestnika, co przekłada się na średni wskaźnik 0,04 przypadku na uczestnika-rok. To znacznie poniżej progu regulacyjnego 1,0, który jest uważany za dowód skuteczności terapii immunoglobulinowej.

W badaniu uczestniczyło 44 pacjentów, z których 34 ukończyło pełny protokół. Dziesięciu uczestników przedwcześnie przerwało badanie – jeden z powodu zdarzenia niepożądanego w Epoch 1 (zaostrzenie wcześniej istniejącej choroby trzewnej), a dziewięciu z różnych przyczyn w Epoch 2, w tym wycofania się uczestnika (n=6), zdarzenia niepożądanego (n=1; ból w miejscu infuzji), decyzji lekarza (n=1) i przyczyn związanych z COVID-19 (n=1).

Najczęstszymi rozpoznaniami PIDD były pospolity zmienny niedobór odporności (40,9%) i swoisty niedobór przeciwciał (36,4%). Średni wiek uczestników wynosił 9 lat, a większość stanowili chłopcy (59,1%). Swoisty niedobór przeciwciał był najczęstszym rozpoznaniem wśród uczestników w wieku 2 do <6 lat (77,8%), podczas gdy pospolity zmienny niedobór odporności był najczęściej zgłaszanym rozpoznaniem u osób w wieku 6 do <12 lat (47,8%) i 12 do <16 lat (50,0%).

Łącznie odnotowano 161 infekcji u 34 uczestników (77,3%), co odpowiada średniemu wskaźnikowi 3,12 zdarzeń na uczestnika-rok. Średnie wskaźniki infekcji na uczestnika-rok według grup wiekowych wynosiły 4,01, 3,23 i 1,97 odpowiednio dla grup wiekowych 2 do <6, 6 do <12 i 12 do <16 lat. Najczęściej zgłaszanymi infekcjami były zapalenie zatok (52,3% uczestników), zakażenie górnych dróg oddechowych (40,9%), zapalenie gardła paciorkowcowe (15,9%), grypa (13,6%) i zapalenie ucha środkowego (18,2%).

Czy leczenie fSCIG 10% pozwala utrzymać stabilne poziomy immunoglobulin? Dane pokazują, że tak – średnie stężenia IgG pozostawały w granicach ochronnych przez cały okres badania, choć zaobserwowano niewielki spadek między miesiącem 0 a 12 w fazie Epoch 2. Ten spadek (poniżej 1,3 g/L) nie był jednak klinicznie istotny i może być częściowo wyjaśniony przez łączenie uczestników, którzy otrzymywali różne schematy IgRT przed otrzymaniem badanego leczenia fSCIG 10%. Na przykład, cotygodniowe dawkowanie SCIG może prowadzić do wyższego poziomu IgG z mniejszymi wahaniami przed i po dawkowaniu niż miesięczne dawkowanie IVIG.

Jednym z najbardziej obiecujących aspektów terapii fSCIG 10% jest możliwość domowego podawania. Po początkowych infuzjach i szkoleniu w ośrodku badawczym, znaczna część uczestników lub ich opiekunów mogła kontynuować leczenie w domu. Faktycznie, 45,3% wszystkich infuzji w fazie Epoch 2 przeprowadzono w warunkach domowych, a 74,4% uczestników otrzymało ≥2 infuzje w domu.

Pod względem parametrów leczenia, uczestnicy otrzymywali średnio 1,1 infuzji miesięcznie, z medianą 2,2 miejsc infuzyjnych na miesiąc. Mediana czasu trwania infuzji wynosiła 85 minut, a objętość infuzji wahała się od 35 do 300 ml/miejsce, w zależności od wieku i wagi pacjenta. Całkowity średni czas ekspozycji na fSCIG 10% podczas badania wynosił 14,0 ± 5,4 miesiąca (Epoch 1: 1,3 ± 0,3 miesiąca; Epoch 2: 13,0 ± 5,1 miesiąca).

Profil bezpieczeństwa fSCIG 10% był generalnie korzystny. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były ból w miejscu infuzji/iniekcji (52,3% uczestników), ból głowy (43,2%) i świąd w miejscu infuzji/iniekcji (29,5%). Większość działań niepożądanych miała charakter łagodny lub umiarkowany, a ich częstość zmniejszała się w miarę upływu czasu.

Łącznie odnotowano 536 zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (TEAEs) u 43 uczestników, z czego 336 zdarzeń u 34 uczestników uznano za związane z leczeniem, przy czym zdecydowana większość miała łagodny charakter. Ogólny wskaźnik TEAEs związanych z leczeniem (z wyłączeniem infekcji) wynosił 0,443 zdarzenia na infuzję. Wskaźnik ten zmniejszał się z czasem od Epoch 1 (0,675 zdarzeń/infuzję) do Epoch 2 (0,397 zdarzenia/infuzję).

Większość TEAEs związanych z leczeniem miała charakter łagodny (247 zdarzeń [73,5% powiązanych TEAEs]) lub umiarkowany (87 zdarzeń [25,9%]) i zgłaszano je odpowiednio u 32 uczestników (72,7%) i 19 uczestników (43,2%). Zgłoszono trzy ciężkie zdarzenia niepożądane (z wyłączeniem infekcji) u trzech uczestników; dwa z tych ciężkich zdarzeń uznano za związane z leczeniem (zaostrzenie choroby trzewnej i ból głowy). Zgłoszono jedno poważne zdarzenie niepożądane (z wyłączeniem infekcji) (przerost migdałków), ale nie uznano go za związane z leczeniem.

Ogólne wskaźniki TEAEs związanych z leczeniem o charakterze ogólnoustrojowym i miejscowym (z wyłączeniem infekcji) wynosiły odpowiednio 0,190 i 0,253 zdarzenia na infuzję i zmniejszały się z czasem od Epoch 1 (ogólnoustrojowe, 0,214; miejscowe, 0,460) do Epoch 2 (ogólnoustrojowe, 0,185; miejscowe, 0,212). Odsetek uczestników z jakimkolwiek miejscowym TEAE był również najwyższy na początku leczenia i szybko spadał w ciągu pierwszych 120 dni, a następnie jeszcze bardziej zmniejszył się do dnia 450.

Łącznie 13 uczestników (30,2%) miało 17 infuzji przerwanych z powodu zdarzenia niepożądanego (2,7% infuzji podanych w Epoch 2), a odsetek pacjentów z przerwami był podobny we wszystkich trzech ocenianych grupach wiekowych (33,3%, 27,3% i 33,3% odpowiednio w grupach wiekowych 2 do <6, 6 do <12 i 12 do <16 lat). Zdarzenia niepożądane, które przyczyniły się do przerwania infuzji (samodzielnie lub w połączeniu), obejmowały wynaczynienie, rumień, obrzęk, ból i świąd w miejscu infuzji oraz zawroty głowy. Spośród wszystkich infuzji podanych w trakcie badania, 99,8% zostało zakończonych; 94,1% zostało zakończonych bez przerwy.

Czy zmiany w jakości życia wskazują na korzyści terapeutyczne?

Interesującym aspektem badania była ocena immunogenności rHuPH20. Tylko jeden uczestnik (2,3%) rozwinął przeciwciała wiążące przeciwko rHuPH20 o mianie ≥1:160. Co ważne, u pacjenta tego nie wystąpiły poważne działania niepożądane związane z immunogenicznością, a poziomy IgG pozostały stabilne. Ogólna częstość występowania przeciwciał anty-rHuPH20 związanych z leczeniem w obecnym badaniu wynosiła 2,3%, co było znacznie niższe niż obserwowane w kluczowym badaniu fazy 3 fSCIG 10% w mieszanej populacji dorosłych i dzieci z PIDD (18,1%).

Jak terapia wpłynęła na jakość życia uczestników? Wyniki kwestionariusza PedsQL pokazały jedynie niewielkie zmiany w jakości życia związanej ze zdrowiem od początku do końca badania. Co więcej, uczestnicy wyrazili wysokie zadowolenie z częstotliwości podawania i ogólnej wygody leczenia – 74% preferowało kontynuację terapii fSCIG 10%, a 86% preferowało leczenie domowe.

Badanie dostarcza również cennych informacji na temat wykorzystania zasobów opieki zdrowotnej. Mediana dni, w których uczestnik nie mógł uczęszczać do szkoły/pracy lub wykonywać normalnych codziennych czynności z powodu infekcji lub innej choroby, wynosiła 1,5 dnia na uczestnika. Choć 63,6% uczestników otrzymywało antybiotyki w trakcie badania, z medianą 3,0 kursów na uczestnika, średnia częstość hospitalizacji związanych z infekcjami była niska – 0,06 na uczestnika-rok.

Jakie są ograniczenia badania? Autorzy przyznają, że mała liczba uczestników może nie być reprezentatywna dla ogólnej populacji pacjentów, szczególnie w odniesieniu do specyficznych rozpoznań niedoborów przeciwciał. Ponadto ocena wyników zgłaszanych przez uczestników, w tym jakości życia, jest ograniczona małą liczebnością próby w poszczególnych grupach wiekowych. Dodatkowo, rozwijająca się pandemia COVID-19 w trakcie badania spowodowała przerwanie zaplanowanych wizyt, co skutkowało pewnymi odstępstwami od protokołu i przerwaniem udziału jednego uczestnika.

Podsumowując, badanie to dostarcza przekonujących dowodów na skuteczność i bezpieczeństwo fSCIG 10% w pediatrycznej populacji z PIDD. Terapia ta oferuje wygodną alternatywę dla tradycyjnych metod podawania immunoglobulin, umożliwiając rzadsze dawkowanie i leczenie domowe, przy jednoczesnym utrzymaniu ochronnych poziomów IgG. Dla lekarzy zajmujących się pacjentami z niedoborami odporności, fSCIG 10% może stanowić cenną opcję terapeutyczną, która potencjalnie poprawia adherencję do leczenia i jakość życia pacjentów.

Podsumowanie

Badanie fazy 3 przeprowadzone w 17 ośrodkach w USA potwierdziło skuteczność i bezpieczeństwo terapii immunoglobulinowej podskórnej z ułatwieniem (fSCIG 10%) u dzieci z pierwotnym niedoborem odporności. W badaniu wzięło udział 44 pacjentów w wieku od 2 do 16 lat, z których 34 ukończyło pełny protokół. Terapia wykazała bardzo niski wskaźnik ostrych, ciężkich zakażeń bakteryjnych – zaledwie 0,04 przypadku na uczestnika-rok, znacznie poniżej progu regulacyjnego. Średnie stężenia IgG utrzymywały się na poziomach ochronnych przez cały okres badania. Istotną zaletą terapii była możliwość podawania w warunkach domowych – 45,3% wszystkich infuzji przeprowadzono w domu. Profil bezpieczeństwa był korzystny, z przewagą łagodnych lub umiarkowanych działań niepożądanych, których częstość malała w czasie. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były ból w miejscu infuzji, ból głowy i świąd. Badanie wykazało wysokie zadowolenie pacjentów z terapii – 74% preferowało jej kontynuację, a 86% preferowało leczenie domowe. fSCIG 10% stanowi skuteczną alternatywę dla tradycyjnych metod podawania immunoglobulin, łącząc zalety terapii dożylnej i podskórnej.

Bibliografia

Patel Niraj C., Walter Jolan E., Wasserman Richard L., Rubinstein Arye, Kankirawatana Suthida, Shepherd Meagan W., Greco Erin, Li Zhaoyang, Russo-Schwarzbaum Sharon, Saeed-Khawaja Shumyla, McCoy Barbara and Yel Leman. Efficacy, Safety, Tolerability, and Serum IgG Trough Levels of Hyaluronidase-Facilitated Subcutaneous Immunoglobulin 10% in US Pediatric Patients with Primary Immunodeficiency Diseases. Journal of Clinical Immunology 2025, 45(1), 9-12. DOI: https://doi.org/10.1007/s10875-025-01862-6.